Năm 121, Đặng thái hậu qua đời. Lợi dụng cơ hội này, Nhũ mẫu Vương Thánh cùng hoạn quan Lý Nhuận, Giang Kinh vu cáo anh của Đặng thái hậu là Đặng Chất (邓骘) và hoạn quan Thái Luân âm mưu làm phản, tôn lập Bình Nguyên vương Lưu Dực làm Đế. Tức giận, Hán An Đế bèn ra lệnh diệt họ Đặng, biếm Lưu Dực trở về đất phong Hà Giang và giam cầm ở đó đến cuối đời.

Sau khi đoạt được hoàng quyền, An Đế lập tức truy phong cha ông là Thanh Hà Hiếu vương Lưu Khánh làm Hiếu Đức hoàng (孝德皇), mẹ là Tả Tiểu Nga làm Hiếu Đức hoàng hậu (孝德皇后). Ngoài ra, bà nội của An Đế là Tống Quý nhân được phong làm Kính Ẩn hoàng hậu (敬隐皇后), và chính thê của Thanh Hà Hiếu vương là Cảnh phu nhân trở thành Cam Lăng Đại quý nhân (甘陵大貴人; Cam Lăng là lăng của Thanh Hà vương). Dù là vị trí chính thê nhưng Cảnh thị chỉ được phong tước vị của một phi tần, khiến bà cũng trở nên bất mãn. Để xoa dịu, An Đế phong cho người em trai Cảnh thị là Cảnh Bảo (耿寶) tước vị trong triều đình.

Thay thế ngoại thích họ Đặng, ngoại thích họ Tống của Kính Ẩn hoàng hậu và họ Diêm của Diêm hậu trở nên hiển quý trong triều. Trong đó, ngoại thích họ Diêm đứng đầu là Diêm Hiển (閻顯), Diêm Cảnh (閻景) và Diêm Diệu (閻耀) có thế lực nhất, dưới sự hỗ trợ của Diêm hậu càng trở nên ngông cuồng. Bên cạnh đó, các hoạn quan Giang Kinh, Lý Nhuận và nhũ mẫu Vương Thánh cũng được cấc nhắc theo, họ hàng con cái đều được phong. Do đó, xảy ra tình trạng ngoại thích và hoạn quan đấu đá nhau, lũng đoạn triều chính.

Trước tình hình đó, Tư đồ Dương Chấn (楊震) mấy lần dâng thư can ngăn nhưng An Đế không nghe theo. Năm 121, quân Hung Nô phía Mạc Bắc thừa cơ tấn công Hà Tây, bộ lạc Tiên Ty tấn công Cư Dung quan, người Khương tấn công Kim Thành. Hán An Đế vẫn không lo lắng, giao hết việc cho hoạn quan Phiền Phong (樊豐). Dương Chấn lại dâng thư can ngăn, An Đế nghe lời Phiền Phong bèn bãi chức Dương Chấn. Không lâu sau, Dương Chấn uất ức tự sát. Trước tình hình đó, triều đình phải dựa vào Ban Dũng (班勇), con trai của Đại tướng Ban Siêu chống đỡ và lập lại sự cai trị của nhà Hán lên khu vực này, tình hình mới tạm yên ổn.

Năm 124, bọn người Phiền Phong, cùng Giang Kinh, Vương Thánh tố cáo Nhũ mẫu của Thái tử Bảo là Vương Nam (王男) cùng Đầu giám Bỉnh Cát (邴吉), khiến hai người này bị xử tử. Tiếp đó, Diêm hậu cùng bọn người Phiền Phong lo sợ hậu hoạn về sau, tố cáo tiếp Thái tử âm mưu làm phản, khiến Thái tử bị giáng làm Tề Âm vương (济阴王).